Neuer Wirkstoff hemmt Grippeviren

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Behandlung erzeugt tödliche Mutationen im Erbgut der Erreger und führt nicht zur Entwicklung resistenter Virenstämme

Computergenerierte 3D-Darstellung eines Influenzavirus mit spiralig gewundenen Ribonukleoproteinen aus RNA und Proteinen im Inneren

Computergenerierte 3D-Darstellung eines Influenzavirus mit spiralig gewundenen Ribonukleoproteinen aus RNA und Proteinen im Inneren

© CDC/ Douglas Jordan, Illustrator: Dan Higgins / Centers for Disease Control and Prevention

Atlanta (USA) –

Medikamente, die eine Vermehrung von Viren hemmen, können den Verlauf einer Grippe mildern. Doch dabei entstehen schnell Varianten von Influenzaviren, die gegen diese Mittel resistent geworden sind. Jetzt haben amerikanische Forscher einen neuen hoch effizienten Hemmstoff entwickelt, der nicht zur Resistenzbildung führt. Die Wirkung beruht darauf, dass ein falscher Baustein in das Erbgut der Viren eingebaut wird, was tödliche Mutationen erzeugt, berichten die Wissenschaftler im Fachblatt „Science Translational Medicine“. In Versuchen mit Tieren und menschlichen Gewebekulturen erwies sich die Behandlung als äußerst wirksam gegen verschiedene Typen von Influenzaviren, wobei keine starken Nebenwirkungen auftraten. Klinische Studien stehen noch aus.

„Das Mittel ist oral einsetzbar und zeigt ein breites Wirkungsspektrum gegen alle getesteten Stämme von Influenzaviren; zudem haben wir bisher noch keine Resistenz erzeugenden Mutationen nachgewiesen“, sagt Richard Plemper von der Georgia State University in Atlanta. „Diese Verbindung hat ein großes klinisches Potenzial für ein Grippemedikament der nächsten Generation.“ Aufgrund der altersbedingt nachlassenden Immunabwehr kann eine Grippe insbesondere bei älteren Menschen lebensbedrohlich verlaufen. Aus demselben Grund erzeugt eine Impfung bei dieser Personengruppe oft auch keinen ausreichenden Schutz. Nach einer Infektion ist dann der Einsatz von Virostatika wie Oseltamivir (Tamiflu) hilfreich, doch die Erreger werden schnell resistent.

Ausgangspunkt für die Entwicklung eines neuen antiviralen Wirkstoffs war die Substanz N-Hydroxycytidin (NHC), deren chemische Struktur dem Nukleinsäurebaustein Cytidin ähnelt. Cytidin ist Bestandteil der Virus-RNA, die das Erbgut der Grippeviren darstellt und bei der Vermehrung der Viren kopiert werden muss. Durch eine chemische Veränderung verbesserten die Forscher pharmakologische Eigenschaften des NHC: Dadurch führte die orale Aufnahme bei Affen und Frettchen zu höheren Konzentrationen im Blut. Die Wissenschaftler infizierten Frettchen mit verschiedenen Virustypen, darunter die Erreger der pandemischen Schweinegrippe von 2009 (Influenza A/H1N1) und einer saisonalen Influenza (A/H3N2) sowie Influenza B-Viren. Sie verabreichten den Wirkstoff zweimal täglich entweder prophylaktisch kurz vor oder kurz nach der Infektion oder aber therapeutisch, das heißt erst nach Einsetzen des Fiebers.

Die prophylaktisch behandelten Tiere zeigten keine Symptome und es ließen sich keine Viren im Nasensekret nachweisen. Bei den therapeutisch behandelten Frettchen verringerte sich die Virenvermehrung innerhalb eines Tages stark und die Dauer des Fiebers verkürzte sich im Vergleich zu unbehandelten oder mit Oseltamivir behandelten Tieren. Auch Experimente mit Gewebekulturen menschlicher Atemwegszellen ergaben eine deutliche Hemmwirkung auf die Virusvermehrung, ohne dass größere Gewebeschäden erkennbar waren. Es gelang nicht, resistente Erreger zu erzeugen, indem die Grippeviren längere Zeit geringen oder ansteigenden Konzentrationen des Wirkstoffs ausgesetzt wurden.

Aufgrund weiterer Untersuchungen gehen die Forscher davon aus, dass das NHC-Derivat vom Enzym RNA-Polymerase anstelle von Cytidin (C) in die Virus-RNA eingebaut wird. Nach chemischer Umwandlung zu Uridin (U) bleibt dann an dieser Position bei der nächsten RNA-Vermehrung der falsche Baustein (U statt C) erhalten. Nicht auszuschließen seien weitere noch unbekannte Wirkmechanismen. Zunächst müssen nun die optimale Dosierung und die Verträglichkeit für den Menschen in klinischen Studien ermittelt werden.

© Wissenschaft aktuell

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